酝酿启动的“人类疫苗计划”:疫苗设计的新时代正在崛起

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酝酿启动的“人类疫苗计划”:疫苗设计的新时代正在崛起

2014-08-09

疫苗是现代医学取得的最大成功之一,但过去使用的一些策略已经证实,在一系列重要的传染病和肿瘤中疫苗并不起作用。这是由于目前的疫苗开发理论和技术体系还存在巨大问题和挑战,特别是缺乏对于疫苗相关保护作用的系统知识和深层次理解、动物模型疫苗研发的限制等。然而,抗原发现、基因组学和免疫监测领域的技术进步将为这些挑战提供解决方案,这很可能彻底改革疫苗开发。

2014年6月18日,国际艾滋疫苗项目组织Wayne C. Koff、澳大利亚墨尔本大学Ian D. Gust和美国宾夕法尼亚大学Stanley A. Plotkin三人,代表来自政府、学术界和产业界35名专家组成的“人类疫苗计划工作组”,在Nature Immunology联合撰文“呼吁开展人类疫苗计划”(Toward a Human Vaccines Project)。文章强调,抗原发现、基因组学和免疫监测的技术进步为革命性疫苗的发展提供了巨大的潜力,“人类疫苗计划”的概念极具价值、非常及时、而且可能产生革命性作用。文章认为,针对影响传染病和癌症的新型或改良型疫苗研发的三大关键问题,未来关键在于构建“在对授权和试验性疫苗进行快速、定向、反复的临床研究试验中进行全面的人体免疫应答评价”的集成环境,并使得“能够促进上述试验并使试验达到前所未有的速度和规模”。在科学技术层面主要实施免疫原发现及相应技术研发、大型科学项目——人类“免疫组学”图谱计划、针对不同人群的比较临床研究试验等。保障条件和政策环境包括:研发人员规模和研发能力的提升、免疫原小批量制造技术、生物样品存储、监管机制创新、免疫原和试剂的创新、集中资源在传染病和癌症疫苗上。“人类疫苗计划”工作组估计,为了达成目标,“人类疫苗计划”在未来十年至少需要10亿美元。

“人类疫苗计划”有几点值得关注。首先,在由医疗体系从治疗向预防和治疗并重的转型时代,免疫学面临前所未有的机遇。免疫学新概念和技术的进步,使得“人类疫苗计划”有可能开拓免疫学学科发展的新天地。

其次,提出将免疫学研究的中心转移到“全面的人体免疫应答评价”上来,表明科技界已经充分认识到人体免疫系统与模式动物免疫系统存在根本差异。由于人的社会属性,遗传和环境复杂性的新维度就随之而来,解决人类的研究问题将推动免疫理论、技术和相关计算机技术水平的飞跃。

再次,虽然“人类疫苗计划”目前没有文字描述提及,但需要特别指出的是,免疫系统是高度复杂和精细的异质性生物系统。对这一系统的深刻剖析和理解,将极大推进生命科学整个学科领域的进步。“人类疫苗计划”提出的“免疫组学”图谱计划和相关试剂、技术开发的相关成果,也将有望推广应用到生命科学其他重大研究领域,特别是基础研究领域。

“人类疫苗计划”能否顺利实施,目前还不能断定,但在这个科技创新的大时代,类似这样的科研构想有望不断泉涌而出。

 

2014年6月18日,国际艾滋疫苗项目组织Wayne C. Koff等三人,代表来自政府、学术界和产业界35名专家组成的“人类疫苗计划工作组”,在Nature Immunology联合撰文“呼吁开展人类疫苗计划”(Toward a Human Vaccines Project)。文章强调,抗原发现、基因组学和免疫监测的技术进步为革命性疫苗的发展提供了巨大的潜力,“人类疫苗计划”的概念极具价值、非常及时、而且可能产生革命性作用。文章认为,“人类疫苗计划”将改变21世纪主要疾病疫苗的发展。

1“人类疫苗计划”相关情况

1.1“人类疫苗计划”工作组及其组成

“人类疫苗计划”是一个基于人体免疫学的临床研究计划,计划的提出是为了克服障碍,加速开发针对全球性人类疾病的主要疫苗。为了深入探讨这一概念,来自产业界、学术界、政府和非政府组织的35位专家于2014年2月5至6日间齐聚美国加利福尼亚的拉荷亚市,召开“人类疫苗计划”工作组第一次研讨会。

“人类疫苗计划”工作组的组成人员包括:1)学术界方面,美国西雅图生物医学研究所Alan Aderem、美国埃默里疫苗中心、美国斯克里普斯研究所Dennis Burton、美国La Jolla过敏与免疫研究所Shane Crotty、美国范德堡大学医学院James Crowe、美国斯坦福大学医学院Mark Davis、澳大利亚墨尔本大学Ian Gust 、美国杜克大学人类疫苗研究所Barton F. Haynes等。

2)政府机构方面,美国食品药品监督管理局(FDA)Hana Golding、美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所(NIAID)Barney Graham和Carole Heilman、印度生物科技局Maharaj K. Bhan。

3)产业方面,葛兰素史克公司Ripley Ballou和Nathalie Garcon、默沙东公司Danny Casimiro、赛诺菲公司Sanjay Gurunathan。

4)非赢利性组织:美国罗伯特·伍德·约翰逊基金会Deborah Bae、美国帕斯(PATH)适宜卫生科技组织疟疾疫苗项目Ashley Birkett、国际艾滋病疫苗项目(IAVI)组织Hansi Dean、Rajat Goyal和Wayne Koff 、Aeras(一家旨在推进全世界结核病疫苗开发的全球性非赢利性生物技术机构)Ann Ginsberg等。

工作组首先讨论所提出的“人类疫苗计划”是否可行,它能否在预防和控制主要疾病方面提供稳定的研发进展。工作组得出的结论为:“人类疫苗计划”的概念极具价值、非常及时、而且可能产生革命性作用。

1.2“人类疫苗计划”推进时间表2014年2月首次会议的主要目标是识别关键目标和科学计划,Nature Immunology文章对此进行了系统表述。

第二次研究会将于2014年7月召开,主要任务是分析组织管理和财务问题,形成实施计划。投资者会根据本次研讨会提出的科学优先顺序和资源分配做出考量,深入发展和细化科学计划。这些活动将在磋商后进行,磋商内容集中于项目组织构架、领导和监管的潜在选项,最终以发展成项目实施计划为终点。

第三次研讨会将在2014年末或2015年初召开,进一步邀请利益相关方和潜在资助者对科学计划和实施计划进行综合评审和磋商。评审磋商将在来自于产业界、学术界、政府和非政府组织的全球关键利益相关者中进行,并在项目科学和实施计划、起始资金来源的确定和短期工作计划上达成共识。

整个计划预计将于2015年启动。

2 背景:疫苗研发面临的挑战和机遇2.1疫苗研发面临的挑战

在公共健康的历史中,疫苗是最有效的干预疗法,它根除了天花,几乎消灭了脊髓灰质炎,预防了由传染性疾病引发的大规模发病率和死亡率。当今,大量疫苗获批上市,用于预防细菌或病毒引发的疾病,包括病毒性肝癌、乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒引发的宫颈癌。然而,对于一些疾病来说,迫切需要新的疫苗;另外,过去被证实成功的策略现在未必有效,这是因为目前的疫苗开发理论和技术体系还存在巨大问题和挑战。

病原体特异性问题和遗传变异。例如,遗传变异为疫苗的研发带来了巨大的挑战,这包括针对流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙肝病毒、血液型疟疾和其他病原体及疾病的疫苗。对于HIV和其他抗原变异病毒,用于驱动体细胞高频突变和抗体亲和力成熟的免疫策略依旧不清晰。

短期效应物记忆应答的缺陷可能妨碍长期保护性免疫反应的产生能力。这影响百日咳和流行性腮腺炎疫苗在某些人群中的疗效,也妨碍了其他疾病疫苗的开发。此外,对于一些病原体来说,还缺乏完善的免疫策略,来产生精确、有效、持久的保护性免疫反应,其中包括呼吸道合胞体病毒(婴幼儿呼吸道感染的首要诱因)和登革热。

人群特异性挑战。人群特异性同样限制了一些已获批疫苗的有效性,也为新的疫苗研发造成障碍。例如新生儿的免疫系统尚未成熟,因此疫苗的功效可能受到限制;同样,老年人免疫系统衰退也引发类似问题。轮状病毒疫苗在发达国家中的功效强于发展中国家,因为在发展中国家,来自母源抗体和并发感染的干扰可能影响疫苗的有效性。

缺乏对于相关保护作用的知识理解。大多数可获得的疫苗通过抗体来发挥保护作用,这是基于体外分析的保护相关性。然而,许多疾病需要T细胞免疫的参与,例如疟疾、结核病和癌症。事实上,对于这类疾病,缺乏对于相关保护作用的知识理解,无法通过现有疫苗方法诱导强大而稳定的效应物或实现T细胞记忆反应,这些都是重要的挑战。此外,许多保护作用所需的潜在抗原的识别问题同样妨碍了这些疾病疫苗的开发。

动物模型疫苗研发的限制。把动物模型用于预测人体内疫苗诱导的免疫反应和疫苗效果,这种模式产有严重的局限性。因此,需要一种新的基于人类免疫系统的临床研究计划,来加快新型和改良型疫苗的开发。

2.2技术进步和机遇 抗原发现、基因组学和免疫监测领域的技术进步将为这类挑战提供解决方案,这很可能彻底改革疫苗开发。

1)反向疫苗学利用相关病原体基因组的测序,以及大量蛋白抗原的识别表达和抗原筛选,已经开发了B型脑膜炎球菌疫苗并获得许可。

2)中和性单克隆抗体及其通路的识别,计算机生物学和结构生物学领域的很多进展,同样引领了疫苗设计的新型策略,这些疫苗能够预防新生儿受呼吸道合胞体病毒诱发的疾病,还能使HIV疫苗和流感病毒疫苗的研究再次成为热点。

3)合成生物学的改良方法推进核酸疫苗开发的进步,包括基于甲型病毒复制子扩增RNA的流感病毒疫苗。扩增型和扩增缺陷型病毒载体可以模拟活体减毒疫苗的属性,因此为针对登革热、HIV和巨细胞病毒的病毒疫苗开发带来新希望。

4)质谱分析法和同样敏感的高亲和力T细胞分析法,可用于检测病毒、细菌或肿瘤转化过程中的细胞表位修饰,现在这些方法伴以概率学方法,能够用于研究通过肽结合到I型主要组织相容性复合体的靶标复合物。

5)系统生物学方法可以识别免疫后即时的先天标记,因此它能够用于预测人类黄热病疫苗的免疫原性。同样的,含有GCN2(GCN2是一种氨基酸缺陷感应器)的疫苗引起的营养感应机制激活,与随后发生的CD8+ T细胞反应的程度有关。因此,通过先天标记可以预测疫苗的免疫原性和功效。这种技术可能为未来精简的临床发展提供重大机遇。

6)二代测序和生物信息学已经开启了抗体图谱的探索,并对大量中和抗体的演变过程产生了更深入的理解。

7)纳米技术和单细胞质谱技术的发展改良了免疫监测过程,使人们能够综合地观察细胞免疫反应,并有机会更有效地检测组织特异性免疫反应。

总体上,人们对先天免疫和获得性免疫反应整合作用的理解、新型佐药和抗原呈递策略,以及对人类B细胞发育过程中的观察等方面获得了很多进展,使得疫苗设计的新时代正在崛起。

3“人体疫苗计划”科技方面的主要内容

3.1针对三大挑战性问题

“人类疫苗计划”工作组总结了三大相关科学问题,这些问题妨碍了针对传染病和癌症的新型或改良型疫苗的发展。建议应着重解决3个妨碍疫苗开发的主要科学问题,加速针对主要疾病的新型疫苗开发。

挑战问题1:还没有充分理解人体如何产生精确、有效、广泛和持久的免疫反应。解决这些问题需要更全面地理解以下子问题,包括:为何疫苗诱导的免疫能力会随着时间衰退;免疫显性的细胞学和分子学基础知识;巩固佐药活性的机制;可用于预测疫苗致免疫原性和功效的先天标记;以及可用于预测疫苗“反应原性”或安全性的标记。

挑战问题2:特异抗原能够引起针对棘手病原体和癌症的保护性免疫反应,而缺乏对于这些抗原的理解。

挑战问题3:需要使疫苗在不同人群中的功效达到最优。这些人群包括新生儿、老年人,以及发展中国家的相关人群。

3.2针对挑战性问题的解决方案和实施途径

“人类疫苗计划”工作组提出了解决上述问题的快速有效的方法,即:在对授权和试验性疫苗进行快速、定向、反复的临床研究试验中进行全面的人体免疫应答评价。因此,人类疫苗计划的主要战略在于创建一个研究环境,这种环境能够促进上述试验并使试验达到前所未有的速度和规模。

早期工作建议着手免疫原研究。这已经通过合作方式得以发展,合作对象包括产业界、疫苗产品开发伙伴和其他团体,而利用免疫原的后期工作将由计划特别委托进行。“人类疫苗计划”工作组还指出:计划应与进行中的疾病特异靶点产品开发项目紧密联系起来,这对于计划使命的达成至关重要,它能加速人类传染病和癌症的疫苗开发。

实施大型科学项目——人类“免疫组学”图谱——有助于人类疫苗计划成功。一个候选大型科学项目,是描绘人类“免疫组学”图谱(免疫组学包括免疫系统内的所有基因和蛋白质)。人类获得性免疫系统能够产生大量B细胞和T细胞抗原受体,这些受体有助于外源病原体和宿主分子的分子识别。据估计,原始状态(在抗原导致体细胞突变之前)下不同抗体编码的基因将近有1 × 1011种序列,而不同T细胞抗原受体的数目可能更多。在过去,这种群体规模看似难以分析。然而,基因测序技术、生物信息学和大数据集管理模式的创新使得效率提高,因此现在人们有能力测定人类获得性免疫系统中所有原始细胞免疫受体的序列。这样的“人类免疫组学”数据库将为科学家提供全新且额外的工具,从本质上改善疫苗设计。

强化大规模抗原发现技术。基于“人类免疫组学”计划和一系列重复临床试验,“人类疫苗计划”工作组提出,大规模抗原发现工作目前主要利用可获取的抗原发现技术,但随着投资加强和技术发展,抗原发现技术将得以强化。

比较临床研究试验。为解决不同疫苗功效的问题,“人类疫苗计划”工作组展望了针对不同人群的比较临床研究试验,也展望了旨在阐述人类微生物学和其他因子对于疫苗效果影响的研究。工作组强调人类临床研究试验是上述问题的核心战略,同时,一旦人们从这些试验中获得足够的数据,把临床结果和动物模型中数据的进行比较就变得十分重要。“人类疫苗计划”设想通过多种策略(图1)来加速新一代疫苗的发展。

3.3保障条件和政策支持

“人类疫苗计划”工作组指出,计划若要取得成功,需要多项保障条件和政策支持。首先,应当确保补充并增加现有研发工作,为处理问题、培养创新和技术发展配备充足的研究人员规模和提高能力。

其次,计划应当创建一个有利于解决问题的环境,促进小规模的、由假设驱动的人类临床研究。这些工作包括:经济有效地开发免疫原并进行小批量生产、建立相关管制机构以确保类似研究可获得快速批准、维护生物样品储存库以促进新型生物标记的识别。

再次,成果的获取途径应当快捷便利。从短期和中期角度看,现有的技术和试剂应当用于获得有意义的成果。然而,计划同样需要在免疫原和试剂的创新、技术发展和生产上进行投资,为关键性长期问题提供解决方案。

再次,虽然人们意识到过敏症、自身免疫疾病和阿尔兹海默病疫苗的发展中获得的新知识可能产生潜在的利益,但项目需要将其资源集中在传染病和癌症疫苗上。此外,“人类疫苗计划”的架构和管理将成为未来研讨会上的主题,小组指出其中数据的可访问度和透明度将变得至关重要。

最后,“人类疫苗计划”工作组估计,为达成目标,“人类疫苗计划”在未来十年至少需要10亿美元,其中疫苗产业与公共研究机构、学术中心和非政府组织的紧密接触对于计划成功与否极为重要。